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詹士 發自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI
阿茲海默癥作為老年人常見病 ， 其關鍵致病基因載脂蛋白E4（APOE4）已被確定多年——
但它如何導致患者記憶力減退，很長時間沒弄明白 。
最近發布在Nature上一篇文章，揭開了其中答案 。
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該成果來自麻省理工的研究團隊，他們發現：
據團隊介紹，這項發現為治療及藥物研發指出更明確的方向 。
目前，該成果已被多家科學媒體以及紐約時報、Forbes等機構報道 ， 推特上，也有不少人轉發點贊：
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具體研究怎么說的？往下看 。
APOE4基因是如何起效的？
開頭提及 ， 載脂蛋白E4（APOE4）是阿茲海默癥最強遺傳風險，科學家此前已確定其中關聯 。
如果從父母繼承一個APOE4，患病風險將增加2-3倍，如繼承兩個APOE4，風險將提升到8-12倍 。若其同位基因為APOE3、APOE2，則不增加阿茲海默癥患病風險 。
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△圖源：Alzheimer’s Disease
此次，研究團隊希望找出APOE4如何發揮作用 。
他們先找到32名逝者樣本進行解剖，其中 ， 有人不帶APOE4（同位基因為APOE3） ， 有人攜帶一或兩份APOE4 。
通過觀察分析前額葉皮層成分及內部情況，他們發現，雙份APOE4基因攜帶者（左圖紫色），大腦認知區域膽固醇含量明顯高過不攜帶APOE4個體（左圖藍色） 。
與之相應，下方右側的e圖中，APOE4樣本染色膽固醇綠色沉積也更明顯：
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由此，他們認為APOE4攜帶者大腦認知區域傾向于囤積膽固醇，進一步 ， 科研團隊認為 ， 膽固醇沉積影響了髓鞘形成 。
所謂髓鞘 ， 是神經細胞軸突外的一層膜 ， 在神經元電活動中 ， 負責起絕緣作用 。此前已有研究顯示，髓鞘形成出現問題是阿茲海默癥的致病關鍵 。
在下圖中，髓鞘為黃色部分外層：
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△圖源：wiki
科研團隊選取了6月齡的小鼠，一部分特定位置基因被替換為APOE4，另一部分為APOE3，觀察他們大腦相關區域 。
結果發現 ， APOE4樣本的髓鞘質含量不低（中間圖表） ， 但帶髓鞘的神經軸突數量（最右圖表）明顯少于對照組 。
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研究者認為，是膽固醇類物質失調，影響了髓鞘化過程 。于是，他們針對帶有APOE4的小鼠，在其皮下注射藥物——環糊精，以刺激膽固醇轉運 。
所得結果如下 ， 上方樣本為未注射藥物APOE4小鼠，下方注射過環糊精（CD） ， 可明顯看出，下方樣本神經軸突圖像更接近于健康正常態：
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此外 ， 科研者還讓小鼠進行了智力測試——將它們放入迷宮，統計找到出口時間 ， 連續進行4天，以判斷其認知記憶能力 。
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